世界第一!以色列发明了一种革命性的小分子药
作者:365bet官网日期:2025/11/09 浏览:
世界第一!以色列发明了一种革命性的小分子药物,可以终结癌细胞的永生。 |RNA|以色列|免疫性疾病|小分子药物|癌细胞|端粒酶|蛋白质_网易移动
在仅为100纳摩尔(nM)的极低浓度下,新型“RNA导弹”就能精确引爆癌细胞的永生机制,导致癌细胞不受控制地增殖,并将癌细胞中的“永生标记”减少50%。这一进展为癌症治疗开辟了新途径,不再局限于传统的蛋白质靶点,而是进一步向RNA调控迈进。这提供了一种精确针对最难治疗的癌症的新方法。这项由耶路撒冷希伯来大学医学院 Raphael I. Benham 博士领导的团队领导的成功研究于 2025 年 10 月 6 日发表在《国际先进科学》杂志上。
我们都知道,癌细胞之所以这么难对付,主要原因是它们有先天的习性。红色是“不朽”机制。正常细胞每次分裂时,末端的端粒都会像蜡烛一样一点一点地磨损,直到最终熄灭。这是细胞的“生命时钟”,也是我们衰老的原因。但癌细胞找到了一种“欺骗”它们的方法。此前人们认为,他们的作弊方法是激活端粒酶,不断补充燃烧的蜡烛,使端粒永远不会缩短。但科学家发现,许多最具侵袭性和最难治疗的癌症,例如骨肉瘤和某些脑肿瘤,并不需要使用端粒酶。他们开始了一个奇怪的旧B计划,称为替代端粒延长(ALT)机制。他们到底在做什么?在 ALT 癌细胞中,科学家们发现了一种幽灵,一种名为 TERRA 的 RNA 分子,其水平高得令人难以置信。它就像一个幽灵指挥官,在端粒附近开设店铺,指挥癌细胞进行复杂的端粒重组。本质上,它是为了巧妙地“窃取”其他染色体的末端以延长寿命。过去,我们以为“王”是蛋白质,总想“擒王”。真正的幕后主使其实是R。现在我知道是NA了!但这也引发了以下问题:我们如何使用药物来“杀死”RNA? RNA 不像蛋白质那样具有可供药物装入的独立“口袋”。就好像它们错综复杂地交织在一起,折叠成一个奇怪的三维结构。特别是,TERRA 可以折叠成一种奇怪的形状,称为 G-四联体(G4)。根本不可能使用药物精确地攻击它而不损害细胞中数以千计的其他RNA。但现在以色列科学家拿着王牌出现在现场。
他们没有采取严厉手段,而是使用了一种非常巧妙的手段,即借刀杀人。他们发明了一种全新的技术,称为RIBOTAC(核糖核酸酶靶向嵌合体)。如果你不明白这个词也没关系。所有你n需要知道的是,这不是“创造”毒品,而是“创造”凶残的“中间人”。他们设计的这种小分子(代号 RIBO-ISCH-1)就像一个带有两个钳子的微型机器人: 识别钳:第一个钳子设计用于仅识别 TERRA 的 G4 结构。它在细胞内导航,当它“接触”G4 结构时,它就会附着在其上。钳子呼叫:第二个钳子喊道:“嘿,它起作用了!”你在给谁打电话?这就是原本拥有细胞RNase L酶的“RNA巡逻队”。所以,是时候见证奇迹了。当 RIBO-ISCH-1 一端持有 TERRA,另一端持有 RNase L 时,这种“巡逻”就会被激活。立即取出刀子,咔嚓一声将TERRA切成两半。然后,RIBO-ISCH-1扔下“尸体”,完好无损地抓住下一个TERRA,并召唤下一个“巡逻队”……它就像一个不知疲倦的“杀手”,在100 nM的极低浓度下,在48小时内导致TERRA雪崩式降解。但故事的真正高潮来了y。细胞内还有其他具有G4结构的RNA(著名的癌基因KRAS、BCL2等)。如果有人意外死亡怎么办?实验结果让所有人都大吃一惊。 RIBO-ISCH-1表现出令人惊讶的“草食性”。它仅降解细胞中的 TERRA,不会攻击所有其他 G4 RNA。它还不会接触基因组 DNA 的任何 G4 结构,也不会造成任何 DNA 损伤。当“幽灵指挥官”TERRA被消灭后,癌细胞ALT的“永生”机制立即停止。研究数据显示,在U2OS(ALT骨肉瘤)细胞中,ALT癌症标志物(APB小体)的数量急剧减少50%。更直观地说,这些“永生化”癌细胞的增殖能力在为期21天的集落形成实验中被显着抑制。他们失去了“不朽”的资本。这项研究的重要性不仅仅是添加抗癌药物。这说明小分子药物可用于精准治疗ack RNA 靶点以前被认为是无法治疗的。它的出现对应于癌症RNA防火墙中缺口的破坏。 Benham 说,我们不再仅仅关注蛋白质,我们现在知道如何靶向控制它们的 RNA。这可能为以前看似难以接近的疾病打开新的大门。参考文献:Khaskia, E.、Dahatonde, D.、Benhamou, RI (2025)。 RNA G-Quadruplex RIBOTAC 靶向降解 lncRNA TERRA。先进科学,202512715。DOI:10.1002/advs.202512715
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